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Cosa bolle in pentola - News

Un pizzico di verità dopo un Report di inesattezze

In data 17 aprile è andato in onda un servizio di Report dal titolo "Reazioni avverse" di Alessandra Borella, che si proponeva di indagare sulla vicenda Cochrane/EMA in tema di segnalazioni di eventi avversi dopo la somministrazione del vaccino HPV.
Il programma ha sottolineato più volte quanto sia importante la trasparenza in tema di farmacovigilanza, dimenticando tuttavia di riportare alcuni importanti passaggi sull'accaduto. Abbiamo pensato pertanto di fornirvi una versione della storia documentata, che possa consentire a tutti, fuori dai meccanismi allarmistici del giornalismo d'assalto, di poter comprendere quanto sia successo.
18 aprile 2017 - Staff di IoVaccino

1. Quando è cominciato tutto?
Il 9 luglio 2015, su richiesta della Danimarca, è stata iniziata una procedura di revisione della sicurezza dei vaccini anti-HPV da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (detta referral) in base all'articolo 20 del Regolamento (EC) No 726/2004.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189479.pdf

2. Cos’è un referral?
Il referral è una delle procedure previste dal Regolamento Europeo di Farmacovigilanza per rivalutare il rapporto beneficio/rischio e la sicurezza di un medicinale al di fuori delle rivalutazioni periodiche a cui ogni farmaco o vaccino è sottoposto (annuali, triennali o quinquennali). http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000150.jsp

3. Cosa segnalava la Danimarca?
Un eccesso di segnalazioni di reazioni avverse nel database nazionale danese di farmacovigilanza relativo a due condizioni cliniche: la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) e la sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS). A supporto di questa richiesta, la Danimarca presentava i dati relativi alle segnalazioni, inserite nel registro di farmacovigilanza (Vigilyze) del centro di monitoraggio di Uppsala (UMC) che fa riferimento all’Organizzazione Mondiale della Sanità e alcuni dati di letteratura provenienti da diversi studi (compreso un articolo di una ricercatrice danese, la dott.ssa Brinth). L’inizio della procedura EMA e le tempistiche entro le quali effettuarla sono state annunciate al pubblico dall’agenzia europea stessa che, a sua volta, impone alle agenzie nazionali (per l’Italia, l’AIFA) di darne notizia a livello nazionale: http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/HPV-vaccines_EMA_IT_13.07.2015.pdf; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189478.pdf

4. Chi doveva effettuare la revisione?
Per normativa, il responsabile di questo genere di procedure è un Comitato EMA denominato PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) e costituito da 2 rappresentanti per ogni stato membro della Comunità Europea e dell’Area Economica Europea. Quando parte una procedura di referral, i Rappresentanti degli Stati, che hanno seguito la procedura di autorizzazione del medicinale o del vaccino coinvolti, si fanno carico della valutazione della problematica (Rapporteur) con l’aiuto di uno o più rappresentanti di altri Stati Membri (Co-Rapporteur). Questi ultimi si candidano per seguire la procedura e vengono scelti in base al team di persone che coinvolgono nella valutazione. Nel caso dei vaccini anti-HPV, il Regno Unito ha agito come Rapporteur e Svezia e Belgio come Co-Rapporteur. Inoltre, per la complessità del problema, è stato attivato un comitato di esperti esterni ad EMA detto SAG (Scientific Advisory Group) i cui membri sono stati selezionati, per curriculum, da un database di ricercatori europei a cui chiunque può iscriversi con apposita domanda. In generale, ogni decisione condivisa dal PRAC e dal SAG deve essere revisionata ed avallata dal Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) che, di regola, si occupa delle autorizzazioni all’immissione in commercio da parte direttamente di EMA.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000537.jsp

5. Come si svolge un referral?
Rapporteur e Co-Rapporteur valutano i dati presentati dallo Stato che ha sollevato il problema e preparano una lista di domande, condivisa da tutto il comitato PRAC, da sottoporre alle aziende titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale o del vaccino in esame. Un volta condivisa da tutto il PRAC (ogni rappresentante del comitato può modificare questa lista se tutti gli altri sono d’accordo), la lista di domande viene pubblicata.
Nel caso specifico dei vaccini anti-HPV, il PRAC notò che la maggior parte delle segnalazioni evidenziate dalla Danimarca non riportavano una diagnosi precisa ma che, comunque, la problematica meritava di essere approfondita, innanzitutto chiedendo alle aziende di fornire tutti i dati in loro possesso provenienti dagli studi clinici, dalla sorveglianza post-autorizzazione (che ogni azienda deve porre in essere per legge sui propri prodotti) e dalla letteratura scientifica sulla possibile associazione fra vaccino anti-HPV e POTS/CRPS. Alle aziende fu inoltre richiesta un’analisi sia dei dati degli studi clinici che di quelli della sorveglianza post-marketing, una loro valutazione del rischio e dell’eventuale nesso di causalità ed infine di proporre possibili misure di minimizzazione del rischio. Il tutto entro i tempi ristretti comunicati pubblicamente.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189477.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Procedure_started/WC500189478.pdf

6. Cosa succede a questo punto della procedura?
Le aziende hanno tempo di solito 40 giorni per fornire tutto il materiale richiesto non solo a Rapporteur e Co-Rapporteur ma anche a tutti gli altri membri del PRAC. Un punto chiave è che le risposte delle aziende (numero di casi, analisi dei casi, discussione sul possibile legame) non vengono accettate in quanto tali dai revisori ma vengono valutate criticamente alla luce dei dati presentati in questa fase, ovvero: le segnalazioni provenienti dal database europeo di Farmacovigilanza Eudravigilance (che racchiude segnalazioni provenienti da tutto il mondo e a cui possono accedere direttamente i dipendenti delle Agenzie del farmaco); l’analisi indipendente della letteratura scientifica da parte dei revisori e le eventuali valutazioni già condotte da altri enti regolatori (per esempio, FDA americana o PDMA giapponese). Sulla base di questa analisi comparativa, il PRAC sottopone una serie di domande ad un comitato di esperti (SAG) selezionato da un elenco pubblico di ricercatori europei.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/landing/experts.jsp

7. Cosa fa il SAG?
Il comitato di esperti prende visione di tutto il materiale fornito dal PRAC e risponde alle specifiche domande poste dallo stesso comitato rispetto alla tematica in esame. Nel caso specifico del vaccino anti-HPV, è stato selezionato un comitato di esperti in epidemiologia, malattie infettive, immunologia, cardiologia e neurologia in maniera tale che potessero essere presi in considerazione tutti gli aspetti relativi alla tematica. Le domande poste al SAG riguardavano le attuali conoscenze relative a POTS e CRPS, la valutazione delle evidenze che potessero supportare il rischio di sviluppare queste due patologie dopo vaccino HPV, cosa, secondo gli esperti, meritasse un ulteriore approfondimento e in che modo questo approfondimento andasse fatto. La lista di domande e le relative risposte sono state, quindi, pubblicate nel rapporto finale del PRAC dove, in modo dettagliato, si spiega come si è sviluppata la discussione e a quali conclusioni si è giunti. Questo rapporto finale viene pubblicato solo dopo che anche il comitato per i medicinali ad uso umano, CHMP, ha revisionato il  tutto e si è espresso sulle conclusioni del PRAC.
Il rapporto, prima della pubblicazione, viene preceduto da un comunicato che spiega a quali conclusioni è giunto il PRAC stesso.

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/HPV-vaccines_Summay_of_PRAC_recommendation_ITA_05.11.2015_0.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf

8. Come si conclude un referral?
Le decisioni del PRAC e del CHMP, basate su tutte le valutazioni suddette, compresa la valutazione da parte di esperti, devono essere ratificate e trasformate in una decisione legalmente vincolante dalla Commissione Europea che pubblica le raccomandazioni finali in tutte le lingue degli Stati Membri europei e chiede alle singole autorità nazionali e all’EMA di procedere alla loro applicazione.
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/European_Commission_final_decision/WC500200002.pdf

9. Cosa ha deciso l’EMA sul vaccino anti-HPV e il rischio di POTS e CPRS?
Sulla base dei dati forniti dall’agenzia danese e dall’UMC, quelli forniti dalle aziende provenienti dagli studi clinici e dalla farmacovigilanza aziendale, i dati di letteratura e quelli provenienti dal database europeo di farmacovigilanza, il PRAC non ha trovato evidenze a supporto di un’associazione causale fra vaccini anti-HPV e l’insorgenza di POTS e CPRS ed il rapporto beneficio-rischio di questi vaccini resta positivo. Questa conclusione è stata supportata anche dal CHMP e ratificata dalla Commissione Europea.


Chiarito il meccanismo della revisione, cosa contesta il Nordic Cochrane Centre e il prof. Peter C Gøtzsche?

Il documento di protesta si articola in 10 domande:

1. L’EMA si è comportata con trasparenza?
Stante ai documenti pubblicati sul sito dell’Agenzia Europea e diffusi anche dalle Agenzie Nazionali, l’EMA ha comunicato di volta in volta ciò che stava facendo e quali fossero le basi legali del proprio agire: ha annunciato che ci sarebbe stata una revisione dei dati di sicurezza e quali fossero i motivi alla base della procedura; ha pubblicato le tempistiche con cui si sarebbe svolto il tutto; ha pubblicato i risultati dell’analisi del PRAC e del SAG e ha spiegato come si sarebbe giunti alla decisione finale.

2. L’EMA è ha rispettato gli standard scientifici ed è legittimata a rivalutare la sicurezza del vaccino anti-HPV?
Sulla base dell’attuale regolamentazione di farmacovigilanza (http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/regolamento_ue_12352010.pdf e http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/direttiva_201084ue.pdf), è proprio il comitato per la valutazione del rischio in farmacovigilanza o PRAC (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/03/WC500139609.pdf) l’organismo che si occupa di rivalutare la sicurezza post-marketing dei farmaci e dei vaccini. Nel fare questo, i rappresentanti di tutti gli Stati Membri  devono tener conto di tutte le evidenze disponibili (documentazione delle aziende, sistemi di farmacovigilanza, letteratura) per rivalutare il rapporto beneficio/rischio dei farmaci e dei vaccini. Su particolari argomenti, il PRAC si può avvalere di esperti europei esterni ad EMA.
I membri PRAC sono medici, farmacisti, biologi o chimici che si sono formati nell’ambito della farmacovigilanza e vengono selezionati da ogni Stato Membro nell’ambito degli Assessors Senior, cioè fra i dipendenti delle singole Agenzie Nazionali che hanno uno specifico expertise in farmacovigilanza.
La revisione viene condotta non dal singolo rappresentante ma da un team di collaboratori ed è sottoposta al vaglio di tutti i membri PRAC che possono commentare la procedura in ogni sua fase e far valere ciascuno le proprie ragioni se adeguatamente argomentate. Mettere in dubbio la scientificità della revisione vuol dire mettere in dubbio la competenza del personale tecnico qualificato che lavora nelle Agenzie regolatorie.

3. L’EMA ha trattato bene (letteralmente) la ricercatrice Brinth che solleva dubbi sulla sicurezza del vaccino anti-HPV?
La ricercatrice Brinth del Frederiksberg Hospital in Danimarca ha pubblicato nel 2015 uno studio su una coorte di 35 donne affette da sintomi a carico del sistema nervoso autonomo (intolleranza alla stazione eretta) come possibile reazione avversa al vaccino anti-HPV, ovvero in cui i sintomi sono comparsi in media circa 9 giorni dopo la vaccinazione.  Il 60% erano affette da vera e propria POTS e il 40% da sintomi vari di intolleranza alla stazione eretta che non permettevano di fare una diagnosi di POTS. La maggior parte di queste pazienti facevano molta attività fisica ed avevano irregolarità mestruali (che insieme alle alterazioni del sonno, alla cefalea e ad una dieta povera di sale sono fra i principali fattori di rischio per POTS). Poiché ci sono evidenze che la POTS possa riconoscere una base autoimmune e poiché altri vaccini adiuvati con alluminio (antiinfluenzale) sembrano associarsi a patologie autoimmuni, la ricercatrice conclude che l’eventuale associazione fra vaccino anti-HPV e POTS andrebbe ulteriormente esplorata. La stessa però sottolinea che il suo studio è stato eseguito su un campione ridotto di pazienti, in assenza di controlli e a una distanza dall’esordio dei sintomi che pone problematiche per la diagnosi. Cosa scrive EMA di questo studio? “La serie di casi di Brinth et al rappresenta un campione altamente selezionato di pazienti che sembra quasi (apparently) siano state selezionate per confermare una ipotesi pre-specificata”. La Brinth e Gøtzsche leggono in questa frase un’accusa di cattiva condotta scientifica sulla quale, ovviamente, non possono concordare. Eppure, questo corrisponde in larga parte a quanto la ricercatrice scrive nelle discussioni del proprio articolo. Insomma, siamo di fronte al caso di una ricercatrice che non accetta critiche ad un proprio studio, oggettivamente limitato dal fatto che il campione è molto piccolo, molto selezionato (pazienti che hanno riferito sintomi di intolleranza alla stazione eretta dopo vaccino anti-HPV) e privo di controlli.

4. L’EMA ha trattato bene (letteralmente) i dati presentati dall’autorità Danese e dall’UMC?
I dati forniti dall’autorità Danese e dall’UMC riportano un dato noto come disproporzionalità, ovvero quante volte viene segnalato un certo evento per un dato farmaco o vaccino rispetto a tutti gli altri. La disproporzionalità è solo uno degli elementi di valutazione di un segnale e non tiene conto dei vari fattori che possono spiegare le differenze fra un dato vaccino e un altro. Nella sua valutazione, il PRAC tiene in considerazione questo dato della disproporzionalità per il vaccino anti-HPV ma non ne trova riscontro in altri database. Il maggior numero di segnalazioni per questo vaccino di POTS e CRPS possono dipendere da vari fattori: il fatto che il vaccino anti-HPV viene somministrato ad una classe di soggetti (donne in età pre-adolescenziale o adolescenziale) dove la frequenza di entrambe le patologie è più elevata e il fatto che si concentrano tutte in un dato periodo di tempo, strettamente correlato alla diffusione di notizie non sempre corrette sul vaccino. Inoltre, il PRAC considera il fatto che vengono riportate complessivamente le schede e non si fa menzione della valutazione del nesso di causalità per ogni singolo caso. L’informazione proveniente dalla Danimarca e dall’UMC considera una serie di segnalazioni di sintomi “correlabili” alla sindrome da fatica cronica insieme alla quale si può presentare POTS e CRPS. Si tratta di una serie di segnalazioni eterogenee che possono essere utili nel far nascere un sospetto ma vengono superate dagli altri dati considerati dal PRAC (studi pre-autorizzativi, Eudravigilance), nonché da altri studi osservazionali condotti che la stessa agenzia Danese mette in evidenza.

5. Il fatto che l’EMA basi la propria valutazione sui dati dell’azienda è legittimo?
Le aziende farmaceutiche sono proprietarie dei dati degli studi pre-autorizzativi e sono obbligate per legge ad avere una propria farmacovigilanza, cioè a raccogliere tutte le reazioni avverse ai prodotti di cui sono titolari e a comunicarle ad Eudravigilance. Ma Eudravigilance contiene anche altre segnalazioni di cui l’azienda non è sempre in conoscenza: per esempio, quelle provenienti dai medici o dai cittadini. Ogni volta che si rivaluta la sicurezza di un farmaco o un vaccino si chiede sì un’analisi alle aziende ma poi questa viene posta a confronto con i dati disponibili da tutte le altre fonti (Eudravigilance stessa, la letteratura scientifica, i dati dell’UMC ecc). Quindi, l’analisi del PRAC non si basa solo sui dati delle aziende ma in parte su essi, in parte su altri database che non manipolabili dai produttori di farmaci e vaccini.

6. È legittima la confidenzialità (chiamata nella lettera del Nordic Cochrane Centre, “segretezza”) richiesta ai gruppi di lavoro?
La confidenzialità richiesta da EMA nella fase di valutazione dipende da vari fattori. Innanzitutto, i dati dei trial clinici e quelli della farmacovigilanza aziendale sono di proprietà delle aziende farmaceutiche e quindi possono essere pubblicati solo su liberatoria delle stesse. Inoltre, i dati di Eudravigilance possono essere sensibili e contengono informazioni che la regolamentazione europea di farmacovigilanza non ritiene accessibili a tutti. L’accessibilità della rete europea di farmacovigilanza segue una precisa policy che tiene anche conto della trasparenza, degli interessi dei vari attori che possono richiedere questi dati e che è stata ratificata dal Difensore Civico della Corte Europea (Obundsman). Solo i dipendenti delle agenzie regolatorie possono accedere a tutti i dati presenti perché hanno come unico interesse la tutela della salute pubblica, invece le aziende e i cittadini possono essere mossi da altri interessi di lobbying che ne limitano l’accesso. Infine, la confidenzialità della procedura serve proprio a tenere lontani gli specialisti, nella fase di valutazione dei dati, dalle pressioni pubbliche provenienti sia dalle aziende che dal pubblico. A latere, una volta conclusa la valutazione, tutta la documentazione può essere richiesta attraverso una domanda di accesso agli atti da chiunque, anche da un singolo cittadino.

7. Le revisioni che l’EMA apporta al documento finale che viene pubblicato sono legittime e nell’interesse del pubblico?
L’EMA pubblica un documento finale in cui spiega, passo passo, ciò che è stato fatto nel corso della procedura riportando gli esiti di ogni discussione effettuata, nel corso di tutto il referral. Le discussioni servono a confrontare le varie posizioni di tutti gli Stati Membri partecipanti al PRAC, anche quelle divergenti. Le discussioni scientifiche e il confronto con il SAG servono a giungere ad una posizione finale condivisa da tutti che viene infine rivolta al pubblico. Eventuali divergenze fra i vari team, che valutano i dati, vengono quindi discusse da un punto di vista scientifico. Inoltre, se uno stato ritiene di mantenere una posizione divergente, ci sono vari strumenti con cui può dissociarsi dalla decisione comune ed impedire la chiusura della procedura. Tutti questi processi sono fortemente regolamentati dalla legislazione e servono proprio a fare in modo che venga rispettata la posizione di tutti e che l’esito finale sia scientificamente e non politicamente condiviso, prima di essere ratificato dalla Commissione Europea. A questi dibattiti si fa solo cenno nel rapporto finale che viene pubblicato, laddove è sempre possibile richiedere l’intera documentazione relativa alla procedura.

8. Il direttore generale dell’EMA e il coordinatore del PRAC sono scevri da conflitti di interesse?
Il Nordic Cochrane Centre ha contestato al direttore generale di EMA, Guido Rasi e al Rapporteur, Julie Williams, di avere conflitti di interesse. Nel primo caso, Guido Rasi è stato accusato di interessi economici con le aziende in quanto proprietario del brevetto di alcune molecole, gli ultimi dei quali ottenuti nel 2012 e nel 2013. Che Guido Rasi fosse un farmacologo di fama è noto a tutti. Scoprire una molecola e brevettarla è un processo differente dal produrla e commercializzarla. Un farmacologo di fama è un ricercatore che ha contribuito alla ricerca sul campo di molecole con possibile effetto terapeutico su specifiche condizioni patologiche. Questo tipo di ricerca può essere svolta presso enti di ricerca pubblici o privati e l’esito, ovvero una molecola che può avere una sua rilevanza terapeutica, sottostà ad una legislazione specifica che prevede anche la brevettazione. Brevettare una molecola, sviluppata anche utilizzando fondi provenienti da un’azienda, non vuol dire nè lavorare per quell’azienda nè curarne gli interessi economici. Inoltre, dalla brevettazione alla commercializzazione, ne passa molta di acqua sotto i ponti perché la molecola deve essere sottoposta al rigido processo della sperimentazione pre-clinica e clinica. Rispetto al caso specifico di Guido Rasi, infine, l’EMA fa notare inoltre che il direttore generale non è proprietario dei brevetti contestati ma “inventor”, il che vuol dire che ha contribuito allo sviluppo di quei brevetti ma non ne è proprietario. Fermo restando che l’azienda che ha acquistato quei brevetti non era coinvolta nella procedura di referral. Il conflitto contestato invece al Rapporteur, Julie Williams semplicemente non esiste perché si tratta di un caso di omonimia. La Julie Williams che ha partecipato alla procedura è un biochimico clinico che da 18 anni lavora per la farmacovigilanza dell’agenzia nazionale inglese (MHRA) mentre la Julie Williams a cui fa riferimento il Nordic Cochrane Centre è una psichiatra inglese dell’Università di Cardiff.

9. Gli esperti consultati dall’EMA sono legittimati dal non avere conflitti di interesse?
Per diventare esperto EMA bisogna iscriversi ad una lista inviando il proprio curriculum vitae e una dichiarazione di conflitto di interesse all’Agenzia. Non è sufficiente inviare la domanda per entrare nel database degli esperti perché il curriculum e la dichiarazione di conflitto vengono sottoposti a valutazione da parte dell’EMA, in maniera tale da escludere dalla lista ricercatori che lavorano alle dirette dipendente di aziende farmaceutiche.

10. L’ultimo punto della lettera non è una domanda ma una richiesta di pubblicare la dichiarazione dei conflitti di interesse di tutte le persone che hanno partecipato alla procedure.
Ebbene, i curriculum vitae e le dichiarazioni dei conflitti di interesse di tutti i membri del PRAC sono pubblicati sul sito ufficiale dell’EMA e liberamente consultabili.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/PRAC/people_listing_000112.jsp

Queste risposte sono state fornite al Nordic Cochrane Centre in maniera più ampia e dettagliata anche da EMA ma il prof. Peter C Gøtzsche non le ha ritenute sufficienti, continuando ad accusare l’Agenzia di mancata trasparenza e di conflitti di interessi. Guido Rasi si è, quindi, rivolto agli avvocati per rivalersi sulle contestazioni personali sollevate dalle contestazioni di Gøtzsche. Il Nordic Cochrane Centre si è invece rivolto al Difensore Civico o Mediatore Europeo, Emily O’Reilly che sta valutando tutta la documentazione relativa alle accuse di cattiva amministrazione da parte di EMA, senza tener conto della risposta dell’Agenzia in cui venivano specificate tutte le basi legali che hanno regolamentato la procedura oggetto di contestazione.